310 አይዝጌ ብረት ካፊላሪ ጥቅልል ​​ቱቦ ኬሚካላዊ አካል ፣ በጡንቻ ሕዋሳት ውስጥ የዲስትሮፊን ግላይኮፕሮቲን ውስብስብዎች ሚና

Nature.comን ስለጎበኙ እናመሰግናለን።የተወሰነ የሲኤስኤስ ድጋፍ ያለው የአሳሽ ስሪት እየተጠቀሙ ነው።ለበለጠ ልምድ፣ የዘመነ አሳሽ እንድትጠቀም እንመክርሃለን (ወይም የተኳኋኝነት ሁነታን በኢንተርኔት ኤክስፕሎረር አሰናክል)።በተጨማሪም, ቀጣይነት ያለው ድጋፍ ለማረጋገጥ, ጣቢያውን ያለ ቅጦች እና ጃቫስክሪፕት እናሳያለን.
በእያንዳንዱ ስላይድ ሶስት መጣጥፎችን የሚያሳዩ ተንሸራታቾች።በተንሸራታቾች ውስጥ ለመንቀሳቀስ የኋላ እና ቀጣይ ቁልፎችን ይጠቀሙ ፣ ወይም በእያንዳንዱ ስላይድ ውስጥ ለመንቀሳቀስ በመጨረሻው ላይ ያሉትን የስላይድ መቆጣጠሪያ ቁልፎችን ይጠቀሙ።

310 አይዝጌ ብረት ካፊላሪ ጥቅል ቱቦ አቅራቢዎች

ዲስትሮፊን በአጥንት ጡንቻ እና ካርዲዮሚዮይተስ ውስጥ የዲስትሮፊን-glycoprotein ውስብስብ (DGC) ዋና ፕሮቲን ነው።ዲስትሮፊን የአክቲን ሳይቶስክሌቶንን ከሴሉላር ማትሪክስ (ኢ.ሲ.ኤም.) ጋር ያገናኛል።ከሴሉላር ማትሪክስ እና ከሴሉላር ሳይቶስኬልተን መካከል ያለው ግንኙነት መቋረጥ ለአጥንት የጡንቻ ሕዋሳት homeostasis አስከፊ ውጤት ሊያስከትል ይችላል, ይህም በርካታ የጡንቻ ዲስኦርደር ያስከትላል.በተጨማሪም ፣ የተግባር ዲጂሲዎች ማጣት ከጊዜ ወደ ጊዜ እየሰፋ የሚሄድ የካርዲዮሚዮፓቲ እና ያለጊዜው ሞት ያስከትላል።ዲስትሮፊን እንደ ሞለኪውላር ምንጭ ሆኖ ያገለግላል እና ዲኤችኤ የ sarcolemmaን ትክክለኛነት ለመጠበቅ ቁልፍ ሚና ይጫወታል።ከዚህም በላይ፣ ምንም እንኳን ይህ ሚና በደንብ ያልተረዳ ቢሆንም፣ DGCን ከመካኒካዊ ምልክት ጋር ማገናኘቱን መረጃዎች እያከማቻሉ ነው።ይህ የግምገማ መጣጥፍ የዲጂሲዎችን ዘመናዊ እይታ እና በሜካኖ ትራንስፎርሜሽን ውስጥ ያላቸውን ሚና ለማቅረብ ያለመ ነው።በመጀመሪያ በጡንቻ ሕዋስ ሜካኒክስ እና ተግባር መካከል ስላለው ውስብስብ ግንኙነት እንነጋገራለን ከዚያም የዲስትሮፊን ግላይኮፕሮቲን ውስብስብ የጡንቻ ሕዋስ ባዮሜካኒካል ታማኝነትን በመጠበቅ እና በመጠበቅ ረገድ ስላለው ሚና የቅርብ ጊዜ ጥናቶችን እንገመግማለን።በመጨረሻም፣ የዲጂሲ ምልክት ማመላከቻ ከሜካኖሲንግ ዱካዎች ጋር እንዴት እንደሚገናኝ ለመረዳት የወቅቱን ጽሑፎች እንገመግማለን ወደፊት ሊሆኑ የሚችሉ የጣልቃ ገብነት ነጥቦችን ለማጉላት፣ በልዩ የልብ ሕመም ላይ ያተኩራል።
ሴሎች ከማይክሮ ከባቢያቸው ጋር የማያቋርጥ ግንኙነት አላቸው, እና በመካከላቸው ያለው የሁለትዮሽ ውይይት የባዮሜካኒካል መረጃን ለመተርጎም እና ለማዋሃድ አስፈላጊ ነው.ባዮሜካኒክስ የአጠቃላይ ሴሉላር ፊኖታይፕን በቦታ እና በጊዜ በመቆጣጠር የሚቀጥሉትን ቁልፍ ክስተቶች (ለምሳሌ የሳይቶስክሌትታል ማስተካከያ) ይቆጣጠራል።በ cardiomyocytes ውስጥ የዚህ ሂደት ማዕከላዊ ኮስትል ክልል ነው፣ ሳርኮልማማ ከኢንቴግሪን-ታሊን-ቪንኩሊን እና ዲስትሮፊን-ግላይኮፕሮቲን (DGC) ውስብስብ ሳርኮሜር ጋር የሚገናኝበት ክልል ነው።ከውስጥ ሴሉላር ሳይቶስኬልተን ጋር ተያይዘው እነዚህ የልዩ ትኩረት ትኩረት (FAs) ልዩነትን፣ መስፋፋትን፣ ኦርጋጄንስን፣ ፍልሰትን፣ የበሽታ መሻሻልን እና ሌሎችንም የሚቆጣጠሩ ባዮሜካኒካል እና ባዮኬሚካል ሴሉላር ለውጦችን ያሰራጫሉ።የባዮሜካኒካል ኃይሎችን ወደ ባዮኬሚካል እና/ወይም (ኤፒ) የጄኔቲክ ለውጦች መለወጥ ሜካኖትራንስዳሽን1 በመባል ይታወቃል።
ኢንቴግሪን ትራንስሜምብራን ተቀባይ 2 ከረጅም ጊዜ ጀምሮ በሴሎች ውስጥ የውጫዊውን ማትሪክስ መልህቅ እና ውስጣዊ እና ውጫዊ ምልክቶችን እንደሚያስተላልፍ ይታወቃል።ከኢንቴግሪን ጋር በትይዩ፣ ዲጂሲዎች ECM ን ከሳይቶስክሌቶን ጋር ያስራሉ፣ በውጪ እና በሴል 3 መካከል ወሳኝ ግንኙነት ይፈጥራሉ።ሙሉ-ርዝመት ዲስትሮፊን (Dp427) በዋናነት በልብ እና በአጥንት ጡንቻ ውስጥ ይገለጻል, ነገር ግን ሬቲና እና ፑርኪንጄ ቲሹ 4ን ጨምሮ በማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት ውስጥ ባሉ ሕብረ ሕዋሳት ውስጥም ይስተዋላል.ኢንቴግሪን እና ዲጂሲ ሚውቴሽን ለጡንቻ ድስትሮፊ እና ፕሮግረሲቭ ዲላሬትድ ካርዲዮሚዮፓቲ (ዲሲኤም) መንስኤዎች እንደሆኑ ይታሰባል (ሠንጠረዥ 1)5፣6።በተለይም የዲኤምዲ ሚውቴሽን ማእከላዊው ዲስትሮፊን ፕሮቲን ዲጂሲሲዎች የዱኬን ጡንቻ ዲስትሮፊ (ዲኤምዲ) 7 ያስከትላሉ።DGC α- እና β-dystroglycan (α/β-DG)፣ sarcoglycan-sarcospan፣ syntrophin እና dystrophin8ን ጨምሮ በርካታ ንዑስ ውስብስቦችን ያቀፈ ነው።
ዲስትሮፊን በዲኤምዲ (Xp21.1-Xp22) የተቀመጠ የሳይቶስክሌትል ፕሮቲን DGCን በመጠበቅ ረገድ ማዕከላዊ ሚና ይጫወታል።DGC የ sarcolemma, የፕላዝማ ሽፋን የስትሮይድ ጡንቻ ቲሹ ታማኝነት ይጠብቃል.ዲስትሮፊን እንደ ሞለኪውላር ስፕሪንግ እና ሞለኪውላር ስካፎልድ9፣10 በመሆን በመኮማተር የሚደርሰውን ጉዳት የበለጠ ይቀንሳል።ሙሉ-ርዝመት ዲስትሮፊን የሞለኪውላዊ ክብደት 427 ኪዳ አለው፣ነገር ግን በዲኤምዲ ውስጥ ባሉ ብዙ የውስጥ አስተዋዋቂዎች ምክንያት Dp7111 ን ጨምሮ በርካታ በተፈጥሮ የተቆራረጡ ኢሶፎርሞች አሉ።
ተጨማሪ ፕሮቲኖች እንደ ኒውሮናል ናይትሪክ ኦክሳይድ ሲንታሴ (nNOS)፣ አዎ-ተያያዥ ፕሮቲን (ያፕ) እና ካቭኦሊን-3 ያሉ እውነተኛ ሜካኖአስተላላፊዎችን ጨምሮ ለዲስትሮፊን መተረጎም ታይቷል፣ ይህም የሴሉላር ምልክትን አስፈላጊ አካላትን ይወክላል።ውህዶች 12, 13, 14. ከማጣበቂያ በተጨማሪ በሴሎች እና በማትሪክስ መካከል ካለው ግንኙነት ጋር የተገናኘ ሴሉላር ዘዴ, በኢንቴግሪን እና በታችኛው ተፋሰስ ዒላማዎቻቸው የተሰራ, እነዚህ ሁለት ውስብስቦች በሴል "ውስጥ" እና "ውጫዊ" መካከል ያለውን ግንኙነት ያመለክታሉ. .እነዚህን የትኩረት ማጣበቂያዎች ከተዛባ ጥፋት መጠበቅ ለሴሎች ባህሪ እና ህልውና ወሳኝ ነው።በተጨማሪም ዲስትሮፊን የሜካኖሴንሲቲቭ ion ቻናሎችን፣በተዘረጋ የተዘረጋ ቻናሎችን በተለይም ኤል-አይነት Ca2+ ቻናሎችን እና TRPC 15 ቻናሎችን ጨምሮ የሜካኖሴንሲቲቭ ion ቻናሎች መለዋወጫ መሆኑን የመረጃ ድጋፍ ይሰጣል።
ምንም እንኳን ዲስትሮፊን ለተቆራረጡ የጡንቻ ሕዋሳት የቤት ውስጥ ሥራ አስፈላጊ ቢሆንም ትክክለኛዎቹ የድጋፍ ዘዴዎች ግልጽ አይደሉም ፣ በተለይም የዲስትሮፊን ሚና እና እንደ ሜካኖሴንሰር እና ሜካኒካል ተከላካይ ሆኖ የመንቀሳቀስ ችሎታው።በዲስትሮፊን መጥፋት ምክንያት፣ ብዙ ያልተመለሱ ጥያቄዎች ተነሥተዋል፣ ከእነዚህም መካከል- እንደ YAP እና AMPK ያሉ ሜካኖሴቲቭ ፕሮቲኖች ወደ sarcolemma ተሳስተዋል፣ወደ ያልተለመደ የሜካኖ ትራንስፎርሜሽን ሊመሩ ከሚችሉ ሁኔታዎች፣ ከኢንቴግሪን ጋር የሐሳብ ልውውጥ አለ?እነዚህ ሁሉ ባህሪያት ዲኤምዲ ባለባቸው ታካሚዎች ላይ ለሚታየው ከባድ የዲሲኤም ፍኖታይፕ አስተዋፅዖ ያደርጋሉ።
በተጨማሪም በሴሉላር ባዮሜካኒክስ ላይ የተደረጉ ለውጦች ከጠቅላላው የዲኤምዲ ፍኖታይፕ ጋር ያለው ግንኙነት ጠቃሚ ክሊኒካዊ ጠቀሜታዎች አሉት.ዲኤምዲ በ1፡3500–5000 ወንዶች ላይ ከX-የተገናኘ የጡንቻ ዲስትሮፊ ነው፣ የመንቀሳቀስ ቀደምት ማጣት (<5 ዓመታት) እና ተራማጅ DCM ከሌሎች etiologies16,17,18 የበለጠ የከፋ ትንበያ ያለው።
የዲስትሮፊን መጥፋት ባዮሜካኒክስ ሙሉ በሙሉ አልተገለጸም ፣ እና እዚህ ዲስትሮፊን በእርግጥ ሜካኖፕሮቴክቲቭ ሚና ይጫወታል ፣ ማለትም የ sarcolemmaን ትክክለኛነት መጠበቅ እና በሜካኖትራንስዳሽን ውስጥ ወሳኝ ነው የሚለውን ሀሳብ የሚደግፉ ማስረጃዎችን እንገመግማለን።በተጨማሪም፣ ከኢንቴግሪን ጋር አስፈላጊ የሆነውን የክርክር ንግግር የሚጠቁሙ መረጃዎችን ገምግመናል፣ በተለይም ላሚኒን α7β1D በተቆራረጡ የጡንቻ ሕዋሳት ውስጥ ማሰር።
ማስገባቶች እና ስረዛዎች በዲኤምዲ ውስጥ ለብዙ ቁጥር ለውጦች ተጠያቂ ናቸው፣ 72% ሚውቴሽን የተፈጠሩት በእንደዚህ አይነት ሚውቴሽን19 ነው።በክሊኒካዊ መልኩ ዲኤምዲ በጨቅላነት ጊዜ (≤5 ዓመታት) ሃይፖቴንሽን፣ አዎንታዊ የጎወር ምልክት፣ ከእድሜ ጋር የተገናኙ ለውጦች መዘግየት፣ የአዕምሮ ዝግመት እና የአጥንት ጡንቻ እየመነመነ ያሳያል።የመተንፈስ ችግር በታሪክ ውስጥ በዲኤምዲ ታካሚዎች ውስጥ ለሞት የሚዳርግ ዋነኛ መንስኤ ነው, ነገር ግን የተሻሻለ የድጋፍ እንክብካቤ (corticosteroids, ቀጣይነት ያለው አዎንታዊ የአየር መተላለፊያ ግፊት) በእነዚህ ታካሚዎች ውስጥ የህይወት ዕድሜን ጨምሯል, እና ከ 1990 በኋላ የተወለዱት የዲኤምዲ ታካሚዎች አማካይ ዕድሜ 28.1 ዓመት 20,21 ነው. ..ይሁን እንጂ የታካሚው ሕልውና እየጨመረ በሄደ ቁጥር የዲ.ሲ.ኤም ትንበያ ከሌሎች cardiomyopathies16 ጋር ሲነፃፀር በጣም የከፋ ነው, ይህም በመጨረሻው ደረጃ ላይ ያለው የልብ ድካም ያስከትላል, ይህም በአሁኑ ጊዜ የሞት ዋነኛ መንስኤ ነው, ይህም በግምት 50% የሚሆነው የዲኤምዲ ሞት17,18 ነው.
ፕሮግረሲቭ DCM በግራ ventricular መስፋፋት እና በማክበር ፣የ ventricular thinning ፣ fibrofatty infiltration ጨምሯል ፣የሳይቶሊክ ተግባርን በመቀነሱ እና የ arrhythmias ድግግሞሽ ይጨምራል።በዲኤምዲ በሽተኞች ውስጥ ያለው የዲሲኤም ዲግሪ በጉርምስና መገባደጃ ላይ (ከ90% እስከ 18 ዓመት ባለው የዕድሜ ክልል ውስጥ) ከሞላ ጎደል ሁለንተናዊ ነው ፣ ግን በግምት 59% በ 10 ዓመት ዕድሜ ላይ ባሉ በሽተኞች 8,22 ውስጥ አለ።የግራ ventricular ejection ክፍልፋይ በየአመቱ በ1.6% እየቀነሰ በመምጣቱ ይህንን ችግር መፍታት ወሳኝ ነው።
የልብ arrhythmias በዲኤምዲ በሽተኞች በተለይም በ sinus tachycardia እና በአ ventricular tachycardia ላይ የተለመደ ሲሆን ድንገተኛ የልብ ሞት22 መንስኤዎች ናቸው።Arrhythmias የፋይብሮፋትቲ ሰርጎ መግባት ውጤት ነው፣ በተለይም በንዑስባሳል ግራ ventricle ውስጥ፣ የመመለሻ ዑደትን እንዲሁም [Ca2+]i ፕሮሰሲንግ ጉድለት እና የ ion channel dysfunction24,25 ይጎዳል።ቀደምት የሕክምና ዘዴዎች ከባድ የዲ.ሲ.ኤም. መጀመሩን ሊያዘገዩ ስለሚችሉ ክሊኒካዊ የልብ አቀራረብን ማወቅ በጣም አስፈላጊ ነው.
በዲኤምዲ ውስጥ የሚታዩትን የልብ ችግሮች ሳናስተካክል የአጥንት ጡንቻ ቲሹን ማሻሻል የሚያስከትለውን ውጤት ለማጥናት mdx26 የተባለ የዲኤምዲ አይጥ ሞዴል በመጠቀም የልብ ድካም እና የአጥንት ጡንቻዎች ህመምን የማከም አስፈላጊነት በሚያስደንቅ ጥናት አሳይቷል።እዚህ፣ ደራሲዎቹ በአጽም ጡንቻ ላይ ከተሻሻሉ በኋላ የልብ ችግርን በ 5 እጥፍ የሚጨምር አያዎ (ፓራዶክሲካል) አሳይተዋል፣ እና አይጦች በኤጀክሽን ክፍል 26 ላይ ከፍተኛ ቅናሽ ነበራቸው።የተሻሻለ የአጥንት ጡንቻ ተግባር ከፍ ያለ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ በ myocardium ላይ የበለጠ ጫና እንዲፈጥር ያስችለዋል, ይህም ለአጠቃላይ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ የበለጠ ተጋላጭ ያደርገዋል.ይህ በአጠቃላይ የዲኤምዲ በሽተኞችን የማከም አስፈላጊነትን ያጎላል እና የአጥንት ጡንቻ ህክምናን ብቻ ያስጠነቅቃል.
ዲጂሲዎች በርካታ ተጨማሪ ተግባራትን ያከናውናሉ ፣ እነሱም ፣ ለ sarcolemma መዋቅራዊ መረጋጋት ይሰጣሉ ፣ እንደ ምልክት ማያያዣ ሆኖ የሚያገለግል ሞለኪውላዊ ቅርፊት ይሆናሉ ፣ የሜካኖሴሲቲቭ ion ቻናሎችን ይቆጣጠራል ፣ የወጪ ሜካኖ ትራንስፎርሜሽን እምብርት እና በአከባቢው ክልል ውስጥ የጎን ኃይልን በማስተላለፍ ላይ ይሳተፋሉ። የጎድን አጥንት (ምስል 1 ለ)..ዲስትሮፊን በዚህ ችሎታ ውስጥ ማዕከላዊ ሚና ይጫወታል, እና ብዙ የውስጥ አስተዋዋቂዎች በመኖራቸው, የተለያዩ አይዞፎርሞች አሉ, እያንዳንዱም በተለያዩ ቲሹዎች ውስጥ የተለየ ሚና ይጫወታል.የተለያዩ የዲስትሮፊን ኢሶፎርሞች ልዩነት ቲሹ መግለጫ እያንዳንዱ አይዞፎርም የተለየ ሚና ይጫወታል የሚለውን ሀሳብ ይደግፋል።ለምሳሌ, የልብ ቲሹ ሙሉውን ርዝመት (Dp427m) እንዲሁም አጭሩ Dp71m አይዞፎርም ዲስትሮፊን ሲገልጽ የአጥንት ቲሹ ከሁለቱ የመጀመሪያውን ብቻ ያሳያል.የእያንዳንዱን ንዑስ ዓይነት ሚና መመልከቱ የፊዚዮሎጂ ተግባሩን ብቻ ሳይሆን የጡንቻን ዲስትሮፊን በሽታ አምጪ ተህዋስያንንም ያሳያል።
የሙሉ ርዝመት ዲስትሮፊን (Dp427m) እና ትንሹ፣ የተቆረጠ Dp71 አይዞፎርም ውክልና።ዲስትሮፊን በአራት ዑደቶች የተከፋፈሉ 24 ስፔክትሪን ድግግሞሾች፣ እንዲሁም አክቲን-ቢንዲንግ ዶሜይን (ኤቢዲ)፣ የሳይስቴይን-ሀብታም (CR) ጎራ እና ሲ-ተርሚነስ (ሲቲ) አለው።ማይክሮቱቡልስ (ኤምቲኤስ) እና sarcolemmaን ጨምሮ ቁልፍ አስገዳጅ አጋሮች ተለይተዋል።የ Dp71 ብዙ አይዞፎርሞች አሉ፣ Dp71m የጡንቻ ሕብረ ሕዋስን እና Dp71b የሚያመለክተው የነርቭ ቲሹ ኢሶፎርምን ነው።በተለይም Dp71f የሚያመለክተው የነርቭ ሴሎች ሳይቶፕላዝም አይዞፎርም ነው።ለ dystrophin-glycoprotein ኮምፕሌክስ (DHA) በአጠቃላይ በ sarcolemma ውስጥ ይገኛል.ባዮሜካኒካል ኃይሎች በ ECM እና F-actin መካከል ይቀያየራሉ።በዲጂሲዎች እና ኢንተግሪን adhesion መካከል ሊኖር የሚችለውን ንግግር ልብ ይበሉ፣ Dp71 የትኩረት ማያያዝ ላይ ሚና ሊጫወት ይችላል።በ Biorender.com የተፈጠረ።
ዲኤምዲ በጣም የተለመደው ጡንቻማ ዲስትሮፊ ነው እና በዲኤምዲ ውስጥ በሚውቴሽን ምክንያት የሚከሰት ነው።ሆኖም ግን ስለ ፀረ-ዳይስትሮፊን ሚና ያለንን ግንዛቤ ሙሉ በሙሉ ለማድነቅ በዲጂሲ አጠቃላይ ሁኔታ ውስጥ ማስቀመጥ አስፈላጊ ነው።ስለዚህ, ሌሎች ንጥረ ነገሮች ፕሮቲኖች በአጭሩ ይገለፃሉ.የዲጂሲ ፕሮቲን ስብጥር በ 1980 ዎቹ መገባደጃ ላይ በተለይም ለዲስትሮፊን ትኩረት በመስጠት ማጥናት ጀመረ።Koenig27,28, Hoffman29 እና ​​Ervasti30 በስትሮይድ ጡንቻ31 ውስጥ ያለው 427 kDa ፕሮቲን ዲስትሮፊን በመለየት ጠቃሚ ግኝት አደረጉ።
በመቀጠል፣ ሌሎች ንኡስ ውህዶች ከዲስትሮፊን ጋር ተያይዘው ታይተዋል፣ እነሱም sarcoglycan፣ transsyn፣ dystrophin subcomplex፣ dysbrevin እና syntrophins8፣ እነዚህም በአንድ ላይ የአሁኑን የዲጂሲ ሞዴል ናቸው።ይህ ክፍል ግለሰቦቹን በዝርዝር ሲመረምር በመጀመሪያ ዲጂሲ በሜካኖሰንሰሪ ግንዛቤ ውስጥ ያለውን ሚና የሚያሳዩ ማስረጃዎችን ያሰራጫል።
ባለ ሙሉ ርዝመት ያለው ዲስትሮፊን አይዞፎርም በጡንቻ ሕብረ ሕዋስ ውስጥ የሚገኘው Dp427m ነው (ለምሳሌ "m" ጡንቻን ከአንጎል ለመለየት) እና በ cardiomyocyte sarcolemma ስር የሚገኙ አራት የተግባር ጎራዎች ያሉት ትልቅ ዱላ ቅርጽ ያለው ፕሮቲን ነው በተለይም በኮስታሌ ክልል ውስጥ 29፣ 32. Dp427m፣ በዲኤምዲ ጂን በXp21.1 የተመዘገበ፣ በ2.2 ሜጋባሴ የተፈጠረ 79 ኤክስፖኖችን ያቀፈ ሲሆን በዚህም በጂኖም8 ውስጥ ትልቁ ጂን ነው።
በዲኤምዲ ውስጥ ያሉ በርካታ የውስጥ አስተዋዋቂዎች ብዙ የተቆራረጡ ዲስትሮፊን ኢሶፎርሞችን ያመነጫሉ፣ አንዳንዶቹ የተወሰኑ ቲሹዎች ናቸው።ከDp427m ጋር ሲነጻጸር፣Dp71m በከፍተኛ ሁኔታ የተቆረጠ ነው እና የስፔክትሪን ድገም ጎራ ወይም N-terminal ABD ጎራ የለውም።ሆኖም፣ Dp71m የC-terminal ማሰሪያውን መዋቅር ይይዛል።በ cardiomyocytes ውስጥ፣ የDp71m ሚና ግልፅ አይደለም፣ነገር ግን በT tubules ውስጥ አካባቢያዊ ሆኖ ታይቷል፣ይህም የ excitation-contraction coupling 33,34,35 ን ለመቆጣጠር እንደሚረዳ ይጠቁማል።እንደእኛ እውቀት, በቅርብ ጊዜ የዲፒ71ኤም የልብ ቲሹ ግኝት ትንሽ ትኩረት አላገኘም, ነገር ግን አንዳንድ ጥናቶች ከተዘረጉ ion ቻናሎች ጋር የተቆራኘ ነው, እና ማሱቡቺ በ nNOS33 ደንብ ውስጥ ሚና ሊጫወት እንደሚችል ጠቁመዋል., 36. ይህን ሲያደርጉ, Dp71 በኒውሮፊዚዮሎጂ እና በፕሌትሌት ምርምር ውስጥ ከፍተኛ ትኩረት አግኝቷል, ይህም በ cardiomyocytes37,38,39 ውስጥ ያለውን ሚና ግንዛቤ ሊሰጡ ይችላሉ.
በነርቭ ቲሹ ውስጥ፣ Dp71b isoform በብዛት ይገለጻል፣ 14 isoforms 38 ሪፖርት ተደርጓል።በማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት ውስጥ የሚገኙትን የ aquaporin 4 እና የኪር 4.1 ፖታስየም ቻናሎችን ተቆጣጣሪ Dp71b መሰረዝ የደም-አንጎል እንቅፋትን የመተላለፍ ችሎታ40 እንደሚለውጥ ታይቷል።Dp71b በአዮን ቻናል ቁጥጥር ውስጥ ያለውን ሚና ስንመለከት፣ Dp71m በ cardiomyocytes ውስጥ ተመሳሳይ ሚና ሊጫወት ይችላል።
በኮስታል ጋንግሊያ ውስጥ የዲጂሲ መገኘት ወዲያውኑ በሜካኖትራንስዳሜሽን ውስጥ ያለውን ሚና ያሳያል, እና በእርግጥ ከኢንቴግሪን-ታሊን-ቪንኩሊን ውስብስቦች 41 ጋር አብሮ መሄዱን ያሳያል.ከዚህም በላይ የዋጋ ክፍል ለትራንስቨርስ ሜካኖትራንስዳሽን ትኩረት የሚሰጥ በመሆኑ የዲፒ 427 ሜትር አካባቢ መፈጠሩ ህዋሶችን በመኮማተር ከሚደርስ ጉዳት የመከላከል ሚናውን አጉልቶ ያሳያል።በተጨማሪ, Dp427m ከአክቲን እና ከማይክሮቱቡል ሳይቶስኬልተን ጋር ይገናኛል, በዚህም በሴሉላር አካባቢ እና በውጫዊ ማትሪክስ መካከል ያለውን ግንኙነት ያጠናቅቃል.
Actin-binding domain 1 (ABD1) የያዘው N-terminus ከF-actin ጋር ለመስተጋብር እና γ-actin isoformን ወደ sarcolemma42,43 ለመሰካት የሚያስፈልጉ ሁለት የ calmodulin homology domains (CH) ያካትታል።ዳይስትሮፊን ከሰርኮለምማል ሳይቶስኬልተን ጋር በማያያዝ ለ cardiomyocytes አጠቃላይ የቪስኮላስቲክነት አስተዋፅዖ ሊያበረክት ይችላል፣ እና በኮስታል ጋንግሊያ ውስጥ ያለው አካባቢያዊነት በሜካኖግራፊ እና በሜካኖፕሮቴክሽን44,45 ውስጥ ያለውን ተሳትፎ ይደግፋል።
የማዕከላዊው ኮር ጎራ 24 ስፔክትሪን የሚመስሉ ተደጋጋሚ ፕሮቲኖችን ያቀፈ ሲሆን እያንዳንዳቸው በግምት 100 የሚጠጉ የአሚኖ አሲድ ቅሪቶች ርዝመት አላቸው።የስፔክተሩ ድግግሞሾች በአራት አንጓ ጎራዎች የተጠላለፉ ናቸው, ይህም የፕሮቲን ተለዋዋጭነት እና ከፍተኛ መጠን ያለው ነው.የዲስትሮፊን ስፔክትሪን መድገም ከ 21 nm እስከ 84 nm ባለው የፊዚዮሎጂ ክልል ውስጥ (15-30 pN) ውስጥ ሊዘረጋ ይችላል ፣ ይህም ለ myosin contraction 46 ሊደረስ የሚችል ኃይሎች።እነዚህ የስፔክትሪን ድጋሚ ጎራ ባህሪያት ዲስትሮፊን እንደ ሞለኪውላር ድንጋጤ አምጪ ሆኖ እንዲሰራ ያስችለዋል።
የ Dp427m ማዕከላዊ ዘንግ በ sarcolemma ውስጥ በተለይም በሃይድሮፎቢክ እና በኤሌክትሮስታቲክ ግንኙነቶች ከ phosphatidylserine 47,48 ጋር መገናኘቱን ያረጋግጣል።የሚገርመው፣ የዲስትሮፊን ማዕከላዊ ኮር ከ sarcolemma phospholipids ጋር በአጥንት እና በልብ ቲሹዎች ውስጥ በተለየ መንገድ ይገናኛል፣ ምናልባትም የተለያዩ የፀደይ ቅጦችን ያንፀባርቃል።ወሳኝ, የአጥንት ጡንቻዎች ደግሞ ከ R10-R1249 ጋር የተቆራኙ ናቸው.
ከ γ-actin cytoskeleton ጋር ማያያዝ የ ABD2 ስፔክትሪን ድግግሞሽ 11-17 ክልል ያስፈልገዋል፣ እሱም መሰረታዊ የአሚኖ አሲድ ቀሪዎችን ያቀፈ እና ከF-actin-binding CH ጎራ ይለያል።ማይክሮቱቡሎች ከዲስትሮፊን ዋና ጎራ ጋር በቀጥታ ይገናኛሉ ፣ ይህ መስተጋብር የ spectrin ተደጋጋሚ 4-15 እና 20-23 ቀሪዎችን ይፈልጋል ፣ እና በዚህ ጣቢያ ላይ ማይክሮቱቡሎች እንዳይፈጠሩ የ ankyrin B መኖር ያስፈልጋል።ቱቦዎች 50,51,52 የሉም.በማይክሮ ቱቡል እና በዲስትሮፊን መካከል ያለው ክፍተት ምላሽ ሰጪ የኦክስጂን ዝርያዎችን (X-ROS) በመጨመር የዲኤምዲ ፓቶሎጂን እንደሚያባብስ ታይቷል።
በ ankyrin B በኩል ያለው የCR ጎራ ለ sarcolemmal phospholipids52 ሌላ መልህቅ ነው።Ankyrin-B እና ankyrin-G የዲስትስትሮፊን/DGC የጎድን አጥንት አከባቢን ለማግኘት ይፈለጋሉ፣ እና የእነሱ አለመኖር የDGC52 የተንሰራፋ sarcolemmal ንድፍ ያስከትላል።
የCR ጎራ ከPPxY ማሰሪያ የβ-DG ጋር በቀጥታ የሚገናኝ የ WW አስገዳጅ ጎራ ይዟል።ከዲስትሮፊን-ግሊካን ኮምፕሌክስ ጋር በማያያዝ, ዲስትሮፊን በሴል 54 ውስጣዊ እና ውጫዊ መካከል ያለውን ግንኙነት ያጠናቅቃል.በ ECM እና በሴሉ ውስጠኛው ክፍል መካከል ያለው ግንኙነት መቋረጥ ሕይወትን የሚገድብ ጡንቻማ ዲስትሮፊን ስለሚያስከትል ይህ ግንኙነት ለተቆራረጠ ጡንቻ ወሳኝ ነው።
በመጨረሻም፣ የሲቲ ጎራ በጣም የተጠበቀ ክልል ሲሆን የተጠቀለለ ሄሊክስን ይፈጥራል እና ከ α-dystrobrevin እና α1-,β1-syntrophins55,56 ጋር ለማያያዝ ወሳኝ ነው።α-dystrobrevin ከ ሲቲ ዲስትሮፊን ጋር ይያያዛል እና በ sarcolemma57 ውስጥ ለ dystrophin ተጨማሪ የመቋቋም ችሎታ ይሰጣል።
በፅንስ እና በፅንስ እድገት ወቅት ዩትሮፊን በተለያዩ ቲሹዎች ውስጥ በሰፊው ይገለጻል ፣ እነሱም የኢንዶቴልየም ሴሎች ፣ የነርቭ ቲሹዎች እና የስትሮይድ ጡንቻ ቲሹ58።ዩትሮፊን በ ክሮሞሶም 6q ላይ በሚገኘው UTRN ይገለጻል እና 80% ፕሮቲን ሆሞሎጂ ያለው ዲስትሮፊን አውቶሎግ ነው።በእድገት ወቅት ዩትሮፊን በ sarcolemma ውስጥ የተተረጎመ ነው ነገር ግን ከወሊድ በኋላ በተሰነጠቀ የጡንቻ ቲሹ ውስጥ በከፍተኛ ሁኔታ ተጨቁኗል ፣ እዚያም በዲስትሮፊን ተተክቷል።ከተወለደ በኋላ የዩትሮፊን አካባቢያዊነት በጅማትና በኒውሮሞስኩላር የአጥንት ጡንቻዎች መገጣጠሚያ ላይ ብቻ የተገደበ ነው58,59.
ምንም እንኳን አንዳንድ ቁልፍ ልዩነቶች ቢገለጹም የዩትሮፊን ትስስር አጋሮች ከዲስትሮፊኖች ጋር ተመሳሳይ ናቸው ።ለምሳሌ፣ ዲስትሮፊን ከ β-DG ጋር በ WW ጎራ በኩል ይገናኛል፣ በ ZZ ጎራ (ሁለት ዚንክ ionዎችን የማገናኘት ችሎታው የተሰየመ) በሲቲ ክልል ውስጥ የተረጋጋ ሲሆን የሳይስቴይክ አሲድ ቀሪዎች 3307-3354 በተለይ ለዚህ መስተጋብር አስፈላጊ ነው60 ., 61. ዩትሮፊን ከ β-DG ጋር በ WW/ZZ ጎራ በኩል ይገናኛል, ነገር ግን ይህንን መስተጋብር የሚደግፉ ትክክለኛ ቅሪቶች ከዲስትሮፊን ቅሪቶች (3307-3345 በዲስትሮፊን እና 3064-3102 በ utrophin) 60,61 ይለያያሉ.በአስፈላጊ ሁኔታ የዩትሮፊን ከ β-DG ጋር ያለው ትስስር ከዲስትሮፊን 61 ጋር ሲነጻጸር በግምት 2 እጥፍ ያነሰ ነበር። ዲስትሮፊን ከF-actin ጋር በስፔክሪን ድግግሞሾች 11-17 እንደሚገናኝ ሪፖርት ተደርጓል፣ በ utrophin ውስጥ ያሉ ተመሳሳይ ቦታዎች ከኤፍ-አክትን ጋር ማያያዝ አይችሉም፣ ከፍተኛ መጠን፣ ነገር ግን በCH-ጎራዎቻቸው በኩል መስተጋብር መፍጠር ይችላሉ።ድርጊት 62,63,64.በመጨረሻም፣ እንደ ዲስትሮፊን ሳይሆን ዩትሮፊን ከማይክሮቱቡልስ51 ጋር ማያያዝ አይችልም።
በባዮሜካኒካል፣ utrophin spectrin ተደጋጋሚዎች ከ dystrophin65 ጋር ሲነፃፀሩ የተለየ የመገለጫ ንድፍ አላቸው።Utrophin-spectrin በከፍተኛ ኃይሎች ላይ ማሰማራትን ይደግማል፣ ከቲቲን ጋር ተመሳሳይ ግን dystrophin65 አይደለም።ይህ በጅማት መጋጠሚያዎች ላይ ግትር የመለጠጥ ኃይልን በማስተላለፍ ረገድ ካለው አከባቢ እና ከሚጫወተው ሚና ጋር የሚጣጣም ነው፣ ነገር ግን ዩትሮፊን በኮንትራት 65 በሚነሳሱ ማቋቋሚያ ሃይሎች ውስጥ እንደ ሞለኪውላር ምንጭ ሆኖ ለመስራት ተስማሚ እንዳይሆን ሊያደርግ ይችላል።እነዚህ መረጃዎች ሲደመር የዩትሮፊን ከመጠን በላይ መጨናነቅ በሚኖርበት ጊዜ የመካኖ ትራንስፎርሜሽን እና የሜካኖቡፈርሪንግ ችሎታዎች ሊለወጡ እንደሚችሉ ይጠቁማሉ በተለይም የተለያዩ አስገዳጅ አጋሮች/ሜካኒዝም ሲሰጡ ይህ ግን ተጨማሪ የሙከራ ጥናት ይጠይቃል።
ከተግባራዊ እይታ አንጻር ዩትሮፊን ከዲስትሮፊን ጋር ተመሳሳይነት ያለው ተጽእኖ እንዳለው ይታመናል ለዲኤምዲ66,67 ሊታከም የሚችል የሕክምና ዓላማ ያደርገዋል.እንደ እውነቱ ከሆነ, አንዳንድ የዲኤምዲ ታካሚዎች ዩትሮፊን ከመጠን በላይ መጨመር ታይተዋል, ምናልባትም እንደ ማካካሻ ዘዴ, እና ፍኖታይፕ በተሳካ ሁኔታ በዩትሮፊን ከመጠን በላይ መጨመር 68 ባለው የመዳፊት ሞዴል ውስጥ ተመልሷል.የዩትሮፊንን ማስተካከል የሚቻልበት የሕክምና ዘዴ ቢሆንም፣ በዩትሮፊን እና በዲስትሮፊን መካከል ያለውን መደበኛ እና የተግባር ልዩነት ግምት ውስጥ ማስገባት እና ይህንን ከልክ ያለፈ አገላለጽ ከ sarcolemma ጋር በተገቢው አካባቢያዊነት የማስተዋወቅ ጥቅምን ከግምት ውስጥ ማስገባት የዩትሮፊን የረጅም ጊዜ ስትራቴጂ አሁንም ግልፅ አይደለም።በተለይም ሴት ተሸካሚዎች የዩትሮፊን አገላለጽ ሞዛይክን ያሳያሉ ፣ እና በዲስትሮፊን እና በ utrophin መካከል ያለው ሬሾ በእነዚህ በሽተኞች ላይ የተስፋፉ የካርዲዮሚዮፓቲ መጠን ላይ ተጽዕኖ ሊያሳድር ይችላል ፣ ምንም እንኳን 69 ተሸካሚዎች murine ሞዴሎች ቢያሳዩም።.
የዲስትሮግሊካን ንዑስ ኮምፕሌክስ ሁለት ፕሮቲኖችን ማለትም α- እና β-dystroglycan (α-, β-DG) ያካትታል, ሁለቱም ከDAG1 ጂን የተገለበጡ እና ከዚያም ከትርጉም በኋላ ወደ ሁለት ፕሮቲኖች 71 ተጣብቀዋል.α-DG በዲጂሲዎች ውጫዊ ክፍል ውስጥ በጣም glycosylated እና ከላሚኒን α2 ውስጥ ከፕሮላይን ቅሪቶች ጋር እንዲሁም ከአግሪን72 እና picaculin73 እና CT/CR ክልል dystrophin73,74,75,76 ጋር በቀጥታ ይገናኛል።O-linked glycosylation፣ በተለይም የሴሪን ቅሪቶች፣ ከኢ.ሲ.ኤም. ጋር ለሚኖረው ግንኙነት ያስፈልጋል።የ glycosylation መንገዱ ብዙ ኢንዛይሞችን ያጠቃልላል ሚውቴሽን ወደ ጡንቻ ዲስትሮፊ ይመራል (በተጨማሪ ሠንጠረዥ 1 ይመልከቱ)።እነዚህም O-mannosyltransferase POMT2፣ fucutin እና fucutin-related protein (FKRP)፣ ሁለት ribitol phosphotransferases ታንዳም ሪቢቶል ፎስፌትስ ወደ ኮር ግላይካን የሚጨምሩ እና xylose እና ግሉኮስ የሚጨምር LARGE1 ፕሮቲን ያካትታሉ።ሊኒያር ዩሮኒክ አሲድ ፖሊሶካካርዴ፣ በ glycan77 መጨረሻ ላይ ያለው ማትሪክስ ግላይካን በመባልም ይታወቃል።FKRP በ ECM ልማት እና ጥገና ላይም ይሳተፋል፣ እና በውስጡም ሚውቴሽን የላሚኒን α2 እና α-DG77,78,79 አገላለጽ እንዲቀንስ ያደርጋል።በተጨማሪም FKRP እንዲሁ የ basal lamina ምስረታ እና የልብ ውጫዊ ማትሪክስ በ glycosylated fibronectin 80 በኩል ሊመራ ይችላል።
β-DG YAP12ን በቀጥታ አካባቢያዊ የሚያደርግ እና ተከታይ የሚያደርግ የPPxY ማሰሪያ ጭብጥ ይዟል።ይህ DGC የካርዲዮሚዮሳይት ሕዋስ ዑደትን እንደሚቆጣጠር ስለሚያሳይ ይህ አስደሳች ግኝት ነው።በአራስ ካርዲዮሚዮይተስ ውስጥ α-DH ከ agrin ጋር ይገናኛል, ይህም በሴል ብስለት ምክንያት የልብ እድሳትን እና DGC76 lysis ን ያበረታታል.ካርዲዮሚዮይስቶች እየበሰሉ ሲሄዱ የአግሪን አገላለጽ ለላሚኒን ሞገስ ይቀንሳል, ይህም የሕዋስ ዑደትን ለመያዝ አስተዋጽኦ ያደርጋል ተብሎ ይታሰባል76.Morikawa12 dystrophin እና ሳልቫዶር መካከል ድርብ knockdown, YAP አሉታዊ ተቆጣጣሪ, infarct-የሚያስከትሉ rumen ውስጥ cardiomyocytes መካከል hyperproliferation ይመራል መሆኑን አሳይቷል.ይህ የ YAP ማጭበርበር ከ myocardial infarction በኋላ የሕብረ ሕዋሳትን መጥፋት ለመከላከል ክሊኒካዊ ጠቀሜታ ሊኖረው ይችላል ወደሚል አስደሳች ሀሳብ አመራ።ስለዚህ፣ በአግሪን-induced DGC ሊዝ ለ YAP ማግበር የሚያስችል ዘንግ ሊወክል እና ለልብ እድሳት ምቹ መንገድ ነው።
በሜካኒካል ፣ α- እና β-DG በ sarcolemma እና በመሠረታዊ ንብርብር 81 መካከል ያለውን ግንኙነት ለመጠበቅ ያስፈልጋል።ሁለቱም α-DG እና α7 ኢንቴግሪኖች በኮስታራል ጋንግሊዮን ውስጥ እንዲፈጠሩ አስተዋፅኦ ያደርጋሉ፣ እና α-ዲጂ ማጣት የ sarcolemmaን ከባሳል ላሜራ መለየትን ያስከትላል፣ ይህም የአጥንት ጡንቻ ቲሹ በመኮማተር ለሚፈጠር ጉዳት ተጋላጭ ይሆናል።ቀደም ሲል እንደተገለፀው የዲስትሮግሊካን ውስብስብ የዲጂሲዎች አጠቃላይ ለውጥ ይቆጣጠራል, ከኮግኒት ሊጋንድ ላሚኒን ጋር ማያያዝ የ β-DG892 ፒፒአይ-ቢንዲንግ ሞቲፍ ታይሮሲን ፎስፈረስላይዜሽን ያስከትላል.ታይሮሲን ፎስፈረስላይዜሽን የዲጂሲ ኮምፕሌክስን የሚገለባበጥ የዲስትሮፊን መበታተንን ያበረታታል።በፊዚዮሎጂ, ይህ ሂደት በጣም የተስተካከለ ነው, ይህም በጡንቻ ዲስትሮፊይ 82 ውስጥ የለም, ምንም እንኳን ይህንን ሂደት የሚቆጣጠሩት መሰረታዊ ዘዴዎች ሙሉ በሙሉ አልተረዱም.
ሳይክሊክ ዝርጋታ ERK1/2 እና AMPK መንገዶችን በዲስትሮፊን ውስብስብ እና በተዛማጅ ፕሮቲን ፕሌቲን83 በኩል እንዲያንቀሳቅስ ታይቷል።አብረው ፕሌክቲን እና ዲስትሮግሊካን እንደ ስካፎልድ ብቻ ሳይሆን በሜካኖትራንስዳሜሽን ውስጥ ለመሳተፍ ይፈለጋሉ እና የፕሌቲን መውደቅ የ ERK1/2 እና AMPK83 እንቅስቃሴን ይቀንሳል።በተጨማሪም ፕሌክትን ከሳይቶስኬታል መካከለኛ ፋይበር ዴስሚን ጋር ይተሳሰራል፣ እና የዴስሚን ከመጠን በላይ መጨመር የበሽታውን ፍኖታይፕ በ mdx:desmin እና mdx mice ፣የዲኤምዲ84 ድርብ ተንኳኳ የመዳፊት ሞዴል ለማሻሻል ታይቷል።ከ β-DG ጋር በመገናኘት፣ ፕሌክትን በተዘዋዋሪ DGCን ከዚህ የሳይቶስክሌት አካል ጋር ያገናኛል።በተጨማሪም ዳይስትሮግሊካን ከእድገት ፋክተር ተቀባይ-ቢንዲንግ ፕሮቲን 2 (Grb2) ጋር ይገናኛል፣ እሱም በሳይቶስክሌትታል ተሃድሶ ውስጥ እንደሚሳተፍ ይታወቃል85።ራስ ማግበር በ Integrin በኩል በGrb2 በኩል እንደሚታለል ታይቷል፣ይህም በIntegrins እና DGC86 መካከል ለመነጋገር እምቅ መንገድን ሊሰጥ ይችላል።
በ α-DH glycosylation ውስጥ በተካተቱት ጂኖች ውስጥ ሚውቴሽን ወደ ጡንቻው ዲስትሮፊ ተብሎ የሚጠራውን ይመራል.Dystroglycanopathies ክሊኒካዊ ልዩነትን ያሳያሉ ነገር ግን በዋነኛነት የሚከሰቱት በ α-DG እና laminin α277 መካከል ባለው መስተጋብር መስተጓጎል ነው።በDAG1 የመጀመሪያ ደረጃ ሚውቴሽን ሳቢያ የሚከሰቱ Dystrophiglicanoses በአጠቃላይ እጅግ በጣም አልፎ አልፎ ነው፣ ምናልባትም የፅንስ ገዳይ 87 በመሆናቸው፣ ስለዚህም ሴሉላር ከECM ጋር መገናኘት አስፈላጊ መሆኑን ያረጋግጣል።ይህ ማለት አብዛኛው ዲስትሮፊክ ግላይካን በሽታዎች የሚከሰቱት ከግላይኮሲሌሽን ጋር በተገናኘ በሁለተኛ ደረጃ የፕሮቲን ሚውቴሽን ነው።ለምሳሌ፣ በ POMT1 ውስጥ ያለው ሚውቴሽን እጅግ በጣም ከባድ የሆነውን የዎከር-ዋርበርግ ሲንድረምን ያስከትላል፣ እሱም በአንሴፋላይ እና በከፍተኛ ሁኔታ አጭር የህይወት ዕድሜ (ከ 3 ዓመት በታች)88።ሆኖም፣ የFKRP ሚውቴሽን በዋነኛነት የሚገለጠው እጅና እግር-ግርድል ጡንቻማ ዲስትሮፊ (LGMD) ነው፣ እሱም አብዛኛውን ጊዜ (ነገር ግን ሁልጊዜ አይደለም) በአንጻራዊነት ቀላል ነው።ሆኖም፣ በFKRP ውስጥ ያሉ ሚውቴሽን WWS89 ብርቅዬ መንስኤ ሆነው ታይተዋል።በFKRP ውስጥ ብዙ ሚውቴሽን ተለይቷል፣ ከዚህ ውስጥ መስራች ሚውቴሽን (c.826>A) በብዛት LGMD2I90 ያስከትላል።
LGMD2I በአንፃራዊነት ቀላል የሆነ ጡንቻማ ዳይስትሮፊ ነው በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ከሴሉላር ማትሪክስ እና ከሴሉላር ሳይቶስክሌቶን ጋር ባለው ግንኙነት መቋረጥ ላይ የተመሰረተ ነው።በእነዚህ ጂኖች ውስጥ ሚውቴሽን ባላቸው ታካሚዎች በጂኖታይፕ እና በ phenotype መካከል ያለው ግንኙነት ትንሽ ግልጽ ነው, እና በእርግጥ ይህ ጽንሰ-ሐሳብ ለሌሎች የ DSC ፕሮቲኖች ተግባራዊ ይሆናል.ለምንድነው አንዳንድ የFKRP ሚውቴሽን ያላቸው ታካሚዎች ከ WWS ጋር የሚስማማ የበሽታ አይነት ሲያሳዩ ሌሎች ደግሞ LGMD2I አላቸው?የዚህ ጥያቄ መልስ በ i) የ glycosylation መንገዱ የትኛው ደረጃ በሚውቴሽን ተጎድቷል ፣ ወይም ii) በማንኛውም ደረጃ የሃይፖግሊኮሲላይዜሽን ደረጃ።የ α-DG ሃይፖግላይኮሲላይዜሽን አሁንም ከECM ጋር በተወሰነ ደረጃ መስተጋብር እንዲፈጠር ሊፈቅድለት ይችላል ይህም ቀለል ያለ አጠቃላይ የፍኖታይፕ ውጤት ያስገኛል፣ ከታችኛው ክፍል ሽፋን ግንኙነቱ የበሽታውን phenotype ክብደት ይጨምራል።LGMD2I ያላቸው ታካሚዎች DCM ያዳብራሉ, ምንም እንኳን ይህ ከዲኤምዲ ያነሰ ቢሆንም, እነዚህን ሚውቴሽን በ cardiomyocytes አውድ ውስጥ የመረዳትን አጣዳፊነት ያነሳሳል.
የ sarcospan-sarcoglycan ንዑስ ኮምፕሌክስ የ DHA መፈጠርን ያበረታታል እና ከ β-DH ጋር በቀጥታ ይገናኛል።በልብ ቲሹ ውስጥ አራት ባለአንድ አቅጣጫዊ sarcoglycans አሉ፡ α፣ β፣ γ እና δ91።በኤስጂሲኤ ጂን exon 3 ላይ የ c.218C>T የተሳሳተ ሚውቴሽን እና በexons 7-8 በከፊል ሄትሮዚጎስ ስረዛ LGMD2D92 እንደፈጠረ ተገለፀ።ሆኖም ግን, በዚህ ሁኔታ, ደራሲዎቹ የልብ ምኞቶችን አልገመገሙም.
ሌሎች ቡድኖች SGCD በ porcine93 እና mouse94 ሞዴሎች በሳርኮግላይካን ንዑስ ኮምፕሌክስ ውስጥ የፕሮቲን አገላለጽ እንዲቀንስ፣ የዲጂሲዎችን አጠቃላይ መዋቅር በማስተጓጎል እና ወደ DCM እንደሚያመራ ደርሰውበታል።በተጨማሪም፣ SGCA፣ SGCB፣ ወይም SGCG ሚውቴሽን ካላቸው ታካሚዎች 19% ያህሉ የተስፋፋ ካርዲዮሚዮፓቲ እንዳላቸው ሪፖርት ተደርጓል፣ እና 25% ሁሉም ታካሚዎች የመተንፈሻ ድጋፍ ያስፈልጋቸዋል95።
በ sarcoglycan (SG) ውስጥ ያለው ሪሴሲቭ ሚውቴሽን የ sarcoglycan ውስብስቦች መቀነስ ወይም ሙሉ ለሙሉ መቅረት ያስከትላል እና ስለዚህ DGC በልብ ቲሹ ውስጥ እና ለ LGMD እና ለተዛማጅ DCM96 ተጠያቂዎች ናቸው።የሚገርመው፣ በ SG-δ ውስጥ ያሉት ዋና-አሉታዊ ሚውቴሽን ለልብና የደም ሥር (cardiovascular system) የተለዩ እና ለቤተሰብ የተስፋፋ ካርዲዮሚዮፓቲ97 መንስኤዎች ናቸው።SG-δ R97Q እና R71T የበላይ-አሉታዊ ሚውቴሽን በጠቅላላው DGC98 ከፍተኛ እክል ሳይኖር በአይጥ ካርዲዮሚዮይተስ ውስጥ በተረጋጋ ሁኔታ እንደሚገለጽ ታይቷል።ነገር ግን፣ እነዚህን ሚውቴሽን የተሸከሙ የልብ ህዋሶች ከዲሲኤም98 ፍኖታይፕ ጋር በሚጣጣም መልኩ በሜካኒካዊ ጭንቀት ውስጥ ለ sarcolemma ጉዳት፣ የመተላለፊያ ችሎታ እና ለሜካኒካል ችግር የተጋለጡ ናቸው።
Sarcospan (SSPN) በ sarcoglycan ንዑስ ኮምፕሌክስ ውስጥ የተተረጎመ 25 ኪዳ ቴትራስፓኒን ነው እና እንደ ፕሮቲን ስካፎልድ99,100 ሆኖ እንደሚያገለግል ይታመናል።እንደ ፕሮቲን ስካፎል, SSPN የ α-DG99,101 አከባቢን እና ግላይኮሲላይዜሽን ያረጋጋዋል.በመዳፊት ሞዴሎች ውስጥ የ SSPN ከመጠን በላይ መገለጽ በጡንቻ እና ላሚኒን 102 መካከል ያለውን ትስስር ለመጨመር ተገኝቷል.በተጨማሪም ኤስኤስፒኤን ከኢንቴግሪን ጋር መስተጋብር እንደሚፈጥር ታይቷል ይህም በሁለቱ የጎድን አጥንቶች ዲጂሲ እና ኢንተግሪን-ታሊን-ቪንኩሊን ግላይኮፕሮቲን መዋቅር 100,101,102 መካከል ያለውን የክርክር ደረጃ ይጠቁማል።የኤስኤስፒኤን መውደቅ እንዲሁ በመዳፊት የአጥንት ጡንቻ ላይ α7β1 መጨመር አስከትሏል።
በቅርብ የተደረገ ጥናት እንደሚያሳየው የ sarcospan ከመጠን በላይ መጨመር የ α-DG ን ብስለት እና ግላይኮሲላይዜሽን በልብ ቲሹ ውስጥ ከጋላክቶሲላሚኖትራንስፌሬሴ 2 (Galgt2) በ mdx የዲኤምዲ አይጥ ሞዴል ውስጥ መውደቅን ያሻሽላል ፣ በዚህም የበሽታ phenotype 101 ን ያስወግዳል። የ glycosylation ውስብስብነት ከ dystroglycan ጋር ሊጨምር ይችላል። ECM, በዚህም በሽታውን በእጅጉ ይቀንሳል.በተጨማሪም ፣ sarcospan ከመጠን በላይ መጨመር የ β1D ኢንተግሪን ከዲጂሲዎች ጋር ያለውን ግንኙነት እንደሚቀንስ አሳይተዋል ፣ ይህም ለ sarcospan የኢንቴግሪን ውስብስቦች101 ደንብ ውስጥ ሊኖር የሚችለውን ሚና አጉልቶ ያሳያል ።
ሲንትሮፊን የትንሽ (58 ኪሎ ዳ) ፕሮቲኖች ቤተሰብ ሲሆን ወደ ዲጂሲዎች የሚገቡ፣ ራሳቸው ውስጣዊ ኢንዛይም እንቅስቃሴ የሌላቸው እና እንደ ሞለኪውላር አስማሚዎች103,104 ያገለግላሉ።አምስት ኢሶፎርሞች (α-1, β-1, β-2, γ-1 እና γ-2) በቲሹ-ተኮር መግለጫዎች ተለይተው ይታወቃሉ, የ α-1 isoform በዋነኝነት በተሰነጠቀ የጡንቻ ሕዋስ 105 ውስጥ ተገልጿል.ሲንትሮፊኖች በዲስትሮፊን እና በምልክት ሰጪ ሞለኪውሎች መካከል ግንኙነትን የሚያመቻቹ አስፈላጊ አስማሚ ፕሮቲኖች ናቸው፣ ይህም በአጥንት ጡንቻ ውስጥ የሚገኘውን ኒውሮናል ናይትሪክ ኦክሳይድ ሲንታሴ (nNOS)ን ጨምሮ።α-syntrophin ከ dystrophin 16-17 spectrin ተደጋጋሚ ጎራ ጋር በቀጥታ ይገናኛል፣ ይህ ደግሞ ከ nNOS106,107 PDZ-binding motif ጋር ይያያዛል።
ሲንትሮፊኖች ከዲስትሮብሬቪን ጋር በPH2 እና SU ማሰሪያ ጎራዎች በኩል ይገናኛሉ፣ እንዲሁም ከአክቲን ሳይቶስኬልተን 108 ጋር ይገናኛሉ።በእርግጥም ሲንትሮፊን በሳይቶስክሌትታል ዳይናሚክስ ቁጥጥር ውስጥ ትልቅ ሚና የሚጫወተው ይመስላሉ እና α እና β isoforms ከF-actin 108 ጋር በቀጥታ መስተጋብር ሊፈጥሩ ስለሚችሉ የመለጠጥ እና የተንቀሳቃሽ ስልክ ባዮሜካኒክስን ለመቆጣጠር ሚና ይጫወታሉ። ተፅዕኖ.በተጨማሪም ፣ ሲንትሮፊኖች በ Rac1109 በኩል የሳይቶስክሌቶንን ሁኔታ ለመቆጣጠር ታይተዋል።
የሲንትሮፊን ደረጃዎችን ማስተካከል ተግባሩን ወደነበረበት መመለስ የሚችል ሲሆን በቅርቡ የተደረገ ጥናት ደግሞ ΔR4-R23/ΔCT ግንባታ α-syntrophinን ​​እና ሌሎች የዲጂሲ ፕሮቲኖችን ከ WT mdx cardiomyocytes ጋር ወደነበረበት መመለስ መቻሉን ያሳያል።
በሳይቶስኪሌተን ደንብ ውስጥ ከሚጫወቱት ሚና በተጨማሪ ሲንትሮፊኖች በ ion ቻናሎች 111,112,113 ደንብ ውስጥ በደንብ ተመዝግበዋል.የ PDZ-binding motif of syntrophins የልብ የቮልቴጅ ጥገኛ Nav1.5111 ሰርጥ ይቆጣጠራል, ይህም የልብ መነቃቃትን እና መንቀሳቀስን ለመመስረት ቁልፍ ሚና ይጫወታል.የሚገርመው ነገር, በ mdx mouse ሞዴል, Nav1.5 ሰርጦች ተስተካክለው ተገኝተዋል እና በእንስሳት 111 ውስጥ የልብ arrhythmias ተገኝተዋል.በተጨማሪም የሜካኖሴሲቲቭ ion ቻናሎች ቤተሰብ, የሽግግር ተቀባይ ተቀባይ ቻናል (TRPC) በ α1-syntrophin በልብ ቲሹ 113 እና TRPC6 መከልከል በዲኤምዲ112 የመዳፊት ሞዴል ውስጥ arrhythmias ለማሻሻል ታይቷል.በዲኤምዲ ውስጥ የ TRPC6 እንቅስቃሴ መጨመር የልብ arrhythmias እንደሚያስከትል ሪፖርት ተደርጓል, ይህም ከ PKG 112 ጋር ሲጣመር እፎይታ ያገኛል.በሜካኒካል፣ የዲስትሮፊን መሟጠጥ በካርዲዮሚዮይተስ እና በቫስኩላር ለስላሳ ጡንቻ ሴል 112,114 ላይ እንደሚታየው ከTRPC6 ወደላይ የሚፈሰውን የ [Ca2+] i ፍሰትን ያበረታታል።የ TRPC6 ን ለመለጠጥ ከፍተኛ ገቢር ማድረግ በዲኤምዲ112,114 ውስጥ ዋና ሜካኖሴንሰር እና እምቅ የሕክምና ዒላማ ያደርገዋል።
የዲስትሮፊን መጥፋት ወደ ሊሲስ ወይም መላውን የዲጂሲ ስብስብ መጨቆን ያስከትላል ፣ በኋላም ብዙ የሜካኖፕሮቴክቲቭ እና የሜካኖትራንስዳሽን ተግባራትን በማጣት በዲኤምዲ ውስጥ በተሰነጠቀ የጡንቻ ሕብረ ሕዋስ ውስጥ የሚታየውን አስከፊ phenotype ያስከትላል።ስለዚህ, RSKs በኮንሰርት ውስጥ እንደሚሰሩ እና የግለሰብ አካላት በሌሎች አካላት መገኘት እና አሠራር ላይ የተመሰረቱ መሆናቸውን ማሰቡ ምክንያታዊ ሊሆን ይችላል.ይህ በተለይ ለዲስትሮፊን እውነት ነው, ይህም በ cardiomyocytes ውስጥ ያለውን የ sarcolemma ውስብስብነት ለመገጣጠም እና ለአካባቢው አስፈላጊ ሆኖ ይታያል.እያንዳንዱ ክፍል ለ sarcolemma አጠቃላይ መረጋጋት፣ ለቁልፍ ተጓዳኝ ፕሮቲኖች ለትርጉምነት፣ ለአይዮን ቻናሎች እና ለጂን አገላለጽ፣ እና በዲጂሲ ውስጥ አንድ ነጠላ ፕሮቲን መጥፋት የሙሉ myocardium መዛባትን ያስከትላል።
ከላይ እንደሚታየው, ብዙ የዲጂሲ ፕሮቲኖች በሜካኖ ትራንስፎርሜሽን እና ምልክት ማድረጊያ ውስጥ ይሳተፋሉ, እና ዲስትሮፊን በተለይ ለዚህ ሚና ተስማሚ ነው.DGC በጎድን አጥንት ውስጥ የሚገኝ ከሆነ, ይህ በሜካኖ ትራንስፎርሜሽን ውስጥ ከኢንቴግሪኖች ጋር እንደሚሳተፍ ያለውን አስተያየት ያረጋግጣል.ስለዚህ, ዲጂሲዎች በሰውነት ውስጥ የአኒሶትሮፒክ ሃይል ዝውውርን ያካሂዳሉ እና በሜካኖሴንሰር እና በሳይቶስክሌትታል ውስጣዊ ክፍል ውስጥ ባለው ማይክሮ ኤንቬንሽን ማስተካከያ ውስጥ ይሳተፋሉ, ከጠንካራነት ሞዴል ጋር ይጣጣማሉ.በተጨማሪም Dp427m መጪ ባዮሜካኒካል ሃይሎችን የስፔክትሪን ድግግሞሾችን በማእከላዊው ኮር ጎራ ውስጥ በማስፋት 25 pN ማራዘሚያ ሃይል በተራዘመ 800 nm ክልል ላይ በማቆየት እንደ ሜካኖፕሮተክተር ይሰራል።ዲስትሮፊን በመከፋፈል በ cardiomyocytes የሚፈጠረውን የመቆንጠጥ-የመዝናናት ኃይልን "ማቆየት" ይችላል.ከስፔርቲን ተደጋጋሚ ጎራዎች ጋር የሚገናኙትን የፕሮቲን እና የፎስፎሊፒዲዶች ልዩነት ግምት ውስጥ በማስገባት ስፔክሪን መድገም የሜካኖሴንሲቲቭ ፕሮቲኖችን ትስስር ከ1116,117,118 ጋር በሚመሳሰል መልኩ ይለውጠዋል የሚለውን መገመት ያስገርማል።ሆኖም ይህ ገና አልተወሰነም እና ተጨማሪ ምርመራ ያስፈልጋል.